Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL)

Akut Lenfositik Lösemi veya Akut Lenfoid Lösemi olarak da adlandırılan Akut Lenfoblastik Lösemi (ALL) kanın ve kemik iliğinin bir çeşit kanseridir. Hızlı seyirli olup tedavi edilmezse çok çabuk kötüleşir. Çocukluk çağının en sık görülen kanseridir, erişkin yaş grubunda ise her 100.000 kişi arasında 1-2 kişide hastalık ortaya çıkar.

Beyaz kan hücrelerimizden olan lenfositler kemik iliğindeki öncü hücreleri olan lenfoblastlardan oluşurlar. Akut lenfoblastik lösemi, lenfoblastların olgunlaşma sürecinin bozulması neticesinde oluşan anormal hücrelerin kontrolsüz olarak aşırı çoğalmaları ile ortaya çıkar. Lösemi hücreleri denen bu anormal hücreler işlevsizdirler, hızla çoğalarak normal hücrelerin yerini alır ve hastalık belirtilerini oluştururlar.

Çocukluk dönemi lösemilerinin % 80'i ALL iken, tüm erişkin lösemilerin %20'sidir.

ALL'de risk faktörleri nelerdir?

Bir hastalığa yakalanmanızı kolaylaştıran faktörlere risk faktörleri denir. Bir risk faktörü taşıyor olmanız sizin o kansere yakalanacağınız anlamına gelmeyeceği gibi herhangi bir risk faktörü taşımadığınız halde bile o kansere yakalanabilirsiniz.

ALL'nin nedeni tam bilinememektedir. Çoğu olguda görünür bir sebep olmadığı halde; erkek olmak, beyaz ırktan olmak, 70 yaşın üzerinde olmak, evvelce kemoterapi veya radyoterapi görmüş olmak, iyonize radyasyon (atom bombası radyasyonuna), benzen ve pestisitler (tarım ilaçları) gibi toksik maddelere maruz kalmak, Down Sendromu gibi bazı genetik geçişli hastalıklara sahip olmak,  ALL için olası risk faktörleri olarak bulunmuştur.

Bazı genetik anormalliklerle ilişkilendirilmesine rağmen ALL nesilden nesile geçen yani kalıtsal bir hastalık değildir. ALL bulaşıcı bir hastalık da değildir.

ALL'de hastalık belirtileri nelerdir?

ALL'de lösemik hücreler olarak isimlendirilen hücreler kemik iliğinde ve kanda  kontrolsüz olarak cok hızlı arttıkça sağlıklı diğer hücreler yeteri kadar üretilemezler ve görevlerini yapamazlar. Böylece trombositlerin azalmasıyla kolay kanamalar, olgun beyaz kan hücrelerin yapılamaması ile  infeksiyonlar ve ateş, kırmızı kan hücrelerinin eksikliği ile  kansızlık belirtileri olan halsizlik, nefes darlığı ve kolay yorulma ortaya çıkar. Bunlar lösemide en çok karşılaşılan bulgulardır. Bu kanser ayrıca merkezi sinir sistemine (beyin ve omurilik) yayılarak da belirtiler verebilir.

Belirtiler başlangıçta grip veya diğer bazı hastalıkların belirtilerine benzeyebilir.

En sık karşımıza çıkan belirtiler;

  • halsizlik veya çabuk yorulma,
  • ateş,
  • vücutta kolay morarmaların ve kanamaların olması,
  • peteşi adı verilen, cilt altında noktasal kanama odaklarının görülmesi,
  • solunum sıkıntısı,
  • kilo kaybı ve istahsızlık,
  • kemiklerde ağrı,
  • kaburgaların alt tarafında (özellikle dalak bölgesinde) ağrı veya şişkinlik hissi,
  • boyunda, koltuk altında veya kasıklarda ağrısız şişliklerdir.

Bu belirtilerin varlığında mutlaka doktorunuza başvurmanız gereklidir. Ancak bu bulguların ALL' de olabildiği gibi, birçok başka hastalıkta da bulunabileceği unutulmamalıdır.

Tanı Yöntemleri nelerdir?  

  • Anamnez (hastalık öyküsü) ve fizik muayene: Geçmişteki hastalıkları ve aldığı tedaviler öğrenilir. Fizik muayene ile büyümüş karaciğer, dalak, lenf bezleri, morluklar, deride kanama odakları, ateş yüksekliği vs. saptanır. 
  • Tam kan sayımı ve biyokimyasal tetkikler: Beyaz kan hücreleri (lökosit) sayısı genellikle yüksek veya düşük, hatta normal çıkabilir. Hemoglobin miktarı ölçülür, kansızlık (anemi) ve trombosit düşüklüğü çoğunlukla vardır.
  • Periferik (çevresel) kan yayması:  Kan hücrelerinin çeşitleri, bunların birbirlerine oranları, yaklaşık olarak sayıları, hücrelerin şekillerindeki değişiklikler ve çevre kanına çıkan anormal hücreler yöntemle saptanır.
    ALL'de artmış olan blastların çevresel kan yaymasında görülmesi tanıyı kuvvetlendirir.
  • Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi: Leğen kemiği, bölgesel (lokal) anestezi veya genel anestezi ile uyuşturulur, iliğin alınacağı bölge temizlenir, özel bir iğne ile girilerek enjektör yardımı ile kemik iliği örneği alınır (aspirasyon). Böylelikle hasta ağrı duymaz. Ancak bölgesel anestezi ile yapılmışsa iliğin çekilmesi esnasında vakuma bağlı olarak bir çekilme hissi duyulur.  Biyopside ise özel biyopsi iğnesi yardımıyla girilir ve küçük bir örnek alınır. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsi numuneleri hematolog ve patolog tarafından mikroskop altında incelenir. Ayrıca kromozom anormalliklerinin saptanması için aspirasyon örneğinden çeşitli kromozom inceleme testleri istenir. 
    Kesin tanı için mutlaka kemik iliği biyopsisi yapılması gerekir.
  • Sitogenetik analizler: Kandan veya kemik iliğinden alınan hücrelerin mikroskop altında incelenerek lenfositlerdeki bazı kromozom değişikliklerinin saptanması mümkün olabilir. Mesela ALL'de bazen bir kromozomun bir kısmının diğer bir kromoza yapışmış olduğu anormal kromozom (Philadelphia kromozomu, bcr/abl geni) saptanabilir. Ayrıca kromozomlardaki bazı değişiklikleri görebilmek için klasik kromozom incelenmesi testlerinin yanı sıra  FISH (floresan in situ hibridizasyon) yöntemi gibi floresan maddelerin kullanıldığı veya  PCR (polymerase chaine reaction)yöntemi gibi bazı kimyasal maddelerin kullanıldığı  moleküler sitogenetik  testlerden de yararlanılabilir. Tedavinin planlanmasında bu testler çok önemlidir.Hastalığın iyi ya da kötü gidişli olacağını öngörmemizi sağlayan genlerdeki yapısal bazı değişiklikler ve tedavi sonrasında minimal hastalık kalıntısı olup olmadığı bu hassas güvenilir modern yöntemlerle kolayca saptanabilir.
  •  İmmunfenotipleme (akış sitometrisi): Kemik iliği veya kan örneğindeki lösemi hücreleri özel boyalarla boyanarak yüzeylerinde bulunan belirteçlerden yararlanılarak löseminin tipi ve alt tipleri saptanabilir.
  • Yüksek riskli olduğu belirlenen ve kardeşi olan hastalarda olası ilik nakli için doku uygunluk testleri (HLA doku grupları) yapılır.
  • ALL'nin alt tipleri nelerdir?

    WHO (Dünya Sağlık Örgütü) tarafından ALL şöyle sınıflandırılmıştır:

  • B-Prekürsör Lösemi (vakaların yaklaşık %75'idir)
  • T-Prekürsör Lösemi (vakaların yaklaşık %25'idir)
  • Burkitt Lösemi ( vakaların %5 den daha azıdır)
  • Prognoz nedir?

    Prognoz iyileşme şansı demektir. Hastalığın nasıl seyredeceğinin öngörüsüdür. Bu hastalıkta prognozu belirleyen bir takım faktörler vardır;

    Hastanın yaşı önemlidir (25 veya 35 yaşın altında daha iyi seyrettiğine dair yayınlar vardır). Çocuk ALL hastalarında şifa oranı %80'leri aşarken erişkinde uzun süreli sağkalım oranı %30-40 arasında değişmektedir.

    Hastalığın merkezi sinir sistemine veya omuriliğe yayılıp yayılmamış olması da bir kriterdir (Burkitt lösemi santral sinir sistemini tutması açısından daha risklidir), Kromozom anormalliklerinin olup olmaması önemlidir. (Philadelphia kromozomu erişkin ALL'li hastaların yaklaşık dörtte birinde mevcut olup bu hastalar tedaviye daha az cevaplıdır ancak bu anormalliğin erken saptanması ve tedaviye hedefe yönelik tedavilerin eklenmesi ile sağkalım oranı yükselmiştir. Ayrıca  t(4;11) pozitifliği de diğer bir kötü prognoz kriteri sayılmaktadır),
    Hastanın daha önce tedavi görüp iyileşip daha sonra hastalığın nüks etmiş olup olmaması da ALL'de prognozu belirler.

    Evreleme nedir?

    Bir kanserin vücuttaki yaygınlığını tanımlamak için evre kelimesini kullanırız.

    Erişkinin akut lenfoblastik lösemisinde standart bir evreleme sistemi yoktur,

    Lösemilerde hastalığın kanın veya kemik iliğinin dışında vücudun başka bölgelerinde bulunup bulunmadığının saptanması önemlidir. Bu amaçla;

    Akciğer grafisi çekilir, göğüs kafesi kemikleri ve akciğerler incelenir.

    Lomber ponksiyon yapılır. Bu beyin omurilik sıvısının incelenebilmesi amacıyla bel omurlarının arasından bir iğne ile girilerek örnek alınmasıdır. Böylelikle hastalığın merkezi sinir sistemine ve omuriliğe yayılıp yayılmadığı anlaşılır.

    Batın ultrasonografisi, bilgisayarlı tomografi (BT)  ve manyetik rezonans görüntüleme (MR) gibi teşhis yöntemleri ile hastalığın batın içinde veya diğer vücut bölgelerine yayılma dereceleri belirlenebilir.

    Hastalık şu üç gruba ayrılabilir;

  • Tedavi edilmemiş ALL: Yeni teşhis edilmiş hastalar için kullanılır. Hastanın tam kan sayımında anormallik vardır. Kemik iliğindeki çekirdekli hücrelerin beşte birinden fazlası blastik hücrelerdir (lenfoblast), yani lösemi  hücrelerinden oluşmaktadır. Löseminin daha önce saydığımız belirtileri vardır.
  • Remisyonda ALL: Tam kan sayımı normaldir. Kemik iliğinde blast (lösemik hücre) sayısı %5 veya daha azdır. Vücudun herhangi bir yerinde lösemik tutulum bulgusu ve hastada lösemi belirtileri yoktur.
  • Nüks ALL: Tedavi olup remisyona girmiş (iyileşmiş) olan ALL bir süre sonra yeniden ortaya çıkmıştır. Hastalık nüksü kendini kanda, kemik iliğinde veya vücudun herhangi bir yerinde gösterebilir.
  • ALL nasıl tedavi edilir?

    Erişkin ALL'sinde çok sayıda ilaç ve tedavi seçeneği olmasına rağmen en iyi tedavi rejimi belli değildir. Farklı tedavi tipleri vardır. Tedavi saptanan genetik bozukluğa, yaşa, lökosit sayısına, löseminin alt tiplerine göre değişir.

    Günümüzde ALL tedavisinde kullandığımız tedaviler standart tedaviler olarak adlandırılır. Bir kısım tedaviler de belirli ülke ve merkezlerde henüz test aşamasında olup bunlara da klinik çalışmalar adı verilir. Bu klinik çalışmalarda test edilen ilaçlar standart tedavilerden daha üstün olarak bulunur ise yeni standart tedavi olarak kabul edilir.

    Hastaya kemoterapi vermeden önce Ekokardiografi ve EKG ile kalp değerlendirilir. Kan biyokimyası ile organların fonksiyonları görülür. Hepatit virusları başta olmak üzere bazı virusların mevcudiyeti araştırılır.

    ALL'de şu standart tedaviler uygulanır:

  • Kemoterapi
  • Radyasyon tedavisi
  • Kök hücre nakli
  • Hedefe yönelik tedavilerdir.
  • ALL tedavisi genellikle birkaç fazdan oluşur;

  • Remisyon indüksiyonu (iyileşme sağlanması): Tedavinin ilk aşamasıdır. Bu aşamada amaç kanda ve kemik iliğinde lösemi hücrelerini öldürmek ve lösemiyi remisyona sokmaktır (iyileşme hali).
    Bu dönemde hasta hastaneye yatırılır ve 4-8 hafta süresince ceşitli kemoterapi protokollerinden biri seçilerek kemoterapi yapılır. Bu ilaçlar genellikle damar yoluyla, kalçadan veya ağız yoluyla kullanılır. Bu dönemde lösemik hücreleri öldüren ilaçların yan etkileri de ortaya çıkar ve kansızlık, kanama ve ateş gibi gelişen durumlarla da  mücadele edilerek ilaçların etkin olma sürecinde hastaya yaşam desteği sağlanır.  Bu kemoterapi protokolleri ile %75-85 oranında remisyon olur (kemik iliğinde blast sayısının % 5' in altına inmesi ve kan sayımının normalleşmesi). Hastanın şikayetleri kaybolur.
    Ancak ilave tedaviler verilmez ise bu iyileşme hali kısa sürer. Kalan tespit edilemeyecek kadar az bir lösemi hücresi veya ilaçların çoğunun merkezi sinir sistemi bariyerlerini aşamaması ve buradaki lösemik hücrelerin yok edilememesi neticesinde nüks gelişir.

  • Remisyon sonrası tedavisi (Pekiştirme tedavisi): Bu ikinci fazda remisyon (iyileşme) sağlanmış olan hastalarda kemik iliğinde ve kan sayımlarında saptanamamakla birlikte kalan az sayıdaki blastların da yok edilmesi hedeflenir. İleride oluşabilecek nüksün (hastalığın yeniden ortaya çıkmasının) önlenilmesi için yapılır. Hangi tedavinin seçileceği risk faktörlerine, hastalığın alt tipine, uygun vericisinin olup olmamasına göre değişir.

  • Merkezi sinir sistemi koruyucu tedavisi: Yine bu dönemde ilaçların ulaşamadığı beyin ve omurilikte saklanmış blastların nüks etmesini de önlemek maksadı ile belden özel iğneler yardımı ile beyin omurilik sıvısı içine direkt olarak kemoterapi ilaçlarının verilmesi ve genellikle başa ve omurgaya radyoterapi  uygulanmasıyla yapılır.

  • İdame tedavisi: Standart tedaviler uygulandıktan sonra daha hafif kemoterapi protokolleri ile 2-3 yıl kadar daha tedavinin sürdürülmesidir. Bu tedaviyi hasta evinde rahatlıkla alabilir ve sıkı kontrollerle alınan ilaçların dozları ayarlanır.

    Hastalara bu süre içinde belirli aralıklarla takip edilirler, kemik iliği biyopsileri yapılırlar, bazı testlerle takip edilirler. 5 yıl içinde hastalığı nüks atmeyenlerin şifa olduğu kabul edilir.
  • Hedefe yönelik tedaviler nedir?

    Normal hücrelere zarar vermeden kanser hücrelerini bulup ona saldıran ilaçlar geliştirilmiştir. Bu amaçla ALL'de Philadelphia kromozomu (bcr/abl geni) varlığı tespit edilmesi durumunda tirozin kinaz inhibitörleri (engelleyicileri) denilen bir grup ilaç (imatinib, dasatinib veya nilotinib)  mevcut kemoterapilerin yanı sıra kullanılır.

    Kemik iliği nakli (kök hücre nakli ) kimlere ve nasıl yapılır?

    Güncel olarak kök hücre nakli değimini kullandığımız kemik iliği nakli öncesinde hastaya lösemik hücrelerin öldürülmesi amacıyla yüksek doz kemoterapi ve/veya radyoterapi verilir. Bu sırada normal hücreler de zarar görür. Kemik iliğinin yeniden kan yapabilmesi için yeni kök hücrelere ihtiyaç vardır. Bu kök hücreler ya  hastanın kendisinden tedavi öncesi özel işlemlerle toplanır (otolog kemik iliği) ve dondurularak saklanır ya da doku uyumlu (HLA uygun) kardeşten veya akraba dışı vericilerden elde edilir (allojenik kemik iliği). Kök hücreler anestezi yardımıyla leğen kemiğinden toplanabildiği gibi önce ilaçlar yardımıyla kemik iliğinden kana çıkmaları sağlandıktan sonra, hücre ayırıcı aferez adı verilen özel aletler yardımıyla damardan da toplanabilmektedir. Bu hücreler yüksek dozda verilen kemoterapilerden bir müddet sonra kemik iliğindeki hücre yapımında gerekli kök hücreleri de yok edilmiş olan hastaya verilir ve ortalama dört hafta içinde kemik iliğinde yeni kök hücreler oluşmaya başlar.

    Allojenik ve otolog kök hücre naklinde yüksek doz kemoterapi veya radyoterapi verilebildiği için lösemik hücrelerin tamamen yok edilmesi amaçlanır. Ayrıca allojenik kök hücre naklinde ilaveten vericinin bağışıklık hücrelerinin lösemik hücreleri tanıyarak öldürme etkisi vardır. Bu etki allojenik kemik iliği naklinin otolog kemik iliği naklinden daha etkili olmasını sağlar. Ancak bu etkinin normal hücreler üzerindeki yan etkileri de  fazladır. Daha çok cilt ve sindirim sisteminde özellikle de bağırsak ve karaciğerde vericinin hücrelerinin alıcının hücreleriyle savaşmasıyla ortaya çıkan GVHD (graft versus host hastalığı) denen önemli hastalık tablosu oluşabilir. Bu ve kök hücre naklinin diğer yan etkileri bir takım tedavilerle kontrol altına alınmaya çalışılırsa da hastanın hayatını tehdit eder boyuttadır ve hatta hasta kaybedilebilir. Bu nedenle allojenik kök hücre nakli her hastaya ilk seçenek olarak önerilmez. Takip edildiği merkezce hastalığının durumu ve risk faktörleri gözönüne alınarak kök hücre nakli yapılması uygun görülen, başka sağlık problemi olmayan ve uygun vericisi olan hastalarda düşünülür. Nakil sonrası gelişebilecek önemli yan etkiler nedeniyle hasta yakından izlenir ve bunları önlemeye yönelik tedaviler verilir.

    ALL'de remisyona(iyileşme dönemine) geç giren hastalar, bazı genetik bozukluğu olan hastalar (Philadelphia kromozomu saptanmış olması), başlangıçta lökosit sayısı yüksek olanlar, belli bir yaşın üzerinde olanlar yüksek riskli hasta grubunu oluşturur. Bunlardan  genel durumları kök hücre nakline uygun olanlar ve  uygun vericileri de var ise pekiştirme tedavisi olarak ön planda allojenik kök hücre nakli düşünülür. Yüksek risk dışındaki hastalar ise standart risk grubudurlar ve onlara da kemoterapi veya bazı durumlarda da yine kök hücre nakli yapılabilir.

    Akut lösemi tedavileri süresince dikkat edilmesi gereken durumlar:

    Bu tedavilerde kullanılan kemoterapi ilaçları kemik iliğini baskıladıkları için bu süreçte hastaların destek tedavisine ihtiyaçları olur. Kemoterapi hızla çoğalan kanserli hücreleri öldürürken kandaki sağlıklı hücrelerin de sayıca azalmasına neden olur. Böylece normal beyaz kan hücrelerinin (lökositler) azalması ile enfeksiyonlar, kan pulcuklarının (trombositlerin) azalması ile morluklar ve kolay kanamalar görülebilir, kırmızı kan hücrelerinin (eritrositler) azalması ile de aşırı halsizlik ve yorgunluk hissedilir. Kansızlık gelişince eritrosit süspansiyonlarının, trombositler azalınca da kanama geçirmeden yeterli trombosit süspansiyonlarının hazırlanması gereklidir. Gönüllü vericilerin zamanında bulunabilmesi çok önemlidir. Gerekli testleri yapılarak uygun oldukları tespit edilen vericiler aferez cihazı adı verilen aletlere bağlanarak trombosit süspansiyonları hazırlanır. Belirli aralıklarla aferez cihazıyla trombosit bağışının vericiye bir zararı yoktur.

    Kan hücrelerinin seviyeleri düştüğünde vücudun yeni kan hücreleri üretmesine yardımcı olan bir takım ilaçlar da transfüzyonların yanısıra kullanılabilir.

    Tedavi süresince yine çoğunlukla az sayıda olan ve ilaçların yan etkileri ile daha da azalan beyaz kan hücreleri (lökositler) nedeniyle hasta infeksiyonlara çok açıktır. Enfeksiyon olursa tedavisi için güçlü antibiyotikler kullanılır. Bazı hastalar enfeksiyon nedeniyle bu dönemde kaybedilebilirler. Bu nedenle hasta ziyaretlerinin sınırlandırılması, hastaya hastane dışından yiyecek getirilmemesi, hastane kurallarına uyulması hastanın iyiliği için şarttır. Özellikle bulaşıcı hastalıkların yaygın olduğu dönemlerde bu hastalıkları geçiren hasta yakınlarının ziyaretleri engellenmelidir. İzin verilen ziyaretçiler de sırayla hastanın yanına girmeli, aynı anda bir ziyaretçiden fazla kişi odada bulunmamalıdır. Hastanın ve yanındakilerin el yıkama kurallarına dikkat etmesi çok önemlidir. Şartlar uygunsa tedavi süresince hastanın banyo yapmasında sakınca yoktur.

    Trombosit ve lökosit sayısı düşük olan hastaların kanama riski ve tahriş olan bölgeden enfeksiyon olması riski nedeni ile dişlerin özel fırçalar dışında (sert fırçalarla) fırçalanmaması, erkek ise jiletle traş olmaktan kaçınılması gereklidir.

    Kemoterapi iştahsızlık, bulantı ve kusma, ishal veya ağız ve dilde yaralara neden olabilir. Ağız bakımı çok önemlidir. 

    Kemoterapi saç dökülmesine neden olabilir. Eğer saçlarınız dökülürse yeniden büyüyecektir ancak rengi ve yapısı biraz farklı olabilir.
    Tedavilerde kullanılan ilaçlar hastada ileride kısırlığa yol açabilmektedir. Erkek hastalarda tedavi öncesi sperm dondurulması önerilebilir. Kadın hastalar içinse yumurta dondurulma işleminde başarı oranı düşüktür, ülkemiz yasaları gereğince sadece resmi olarak evli çiftlerde embriyo dondurulması düşünülebilir.

    Kaynaklar:

    Lichtman MA, Beutler E, Kaushansky K, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal J, eds. Williams Hematology. 8th ed. New York, NY: McGraw Hill Professional; 2010. Chapter 93: Acute Lymphoblastic Leukemia.
    Kamen B, Breitenbach K. The Pediatric Treatment Approach to Adult Acute Lymphocytic Leukemia: Perspectives for Oncology Nurses. Teleconference of the Leukemia & Lymphoma Society, Leukemia Education Series; November 19, 2009.
    American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012 Last accessed January 5, 2012.
    Pui CH, Jeha S, New therapeutic strategies fort the treatment of acut lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Drug Discov 6 (2): 149-65, 2007.
    Swerdlow S., Campo E., Lee Haris N., Jaffe E.S., Pileri S., Stein H., Thiele J., Vardiman J.W., WHO classification of tumors of hematopoetic and lymphoid tissues 2008.
    Greer j., Foerster j., Rodgers G., Paraskevas F., Glader B., Arber D.A., Means R., Wintrobe's Clinical Hematology 2009.
    Hoffman R., Benz E.J., Shattil S.J., Furie B., Silberstein L.E., McGlave P., Heslop H., Hematology Basic Principles and Practice 2009.

    Türk Hematoloji Derneği
    www.thd.org.tr

    National Cancer Institute
    www.cancer.gov

    Leukemia & Lymphoma Society
    www.lls.org

    European LeukemiaNet
    www.leukemia-net.org

    American Cancer Society
    www.cancer.org



    İletişim Adresi
    info@losemilenfomamiyelom.org
      LÖSEMİ LENFOMA MİYELOM HASTALARI VE ARAŞTIRMA EĞİTİM BİRLİĞİ DERNEĞİ
    Hoşdere Caddesi No: 198/5 Çankaya Ankara • www.losemilenfomamiyelom.org


    28 Mayıs Dünya Kan Kanseri Günü
    www.worldbloodcancerday.org

    Web Tasarım: AdaNET